水城区历史悠久。秦始二十六年（公元前221年）建汉阳县，今水城县境，属汉阳县所辖。西汉建元六年（公元前135年），汉武帝遣唐蒙通夜郎，置犍为郡，辖12县，汉阳县为其辖县之一，水城境为汉阳县辖地。西汉元鼎六年（公元前111年）设置牂牁郡，汉阳县改归属牂牁郡，水城境属于牂牁郡辖地。王莽建国元年（公元9年），牂牁更名同亭，汉阳更名新通，水城境为新通辖地。东汉永初元年（公元107年），汉阳、朱提由牂牁析出，别置犍为属国，治所朱提县（今云南昭通），属国汉阳县，当时管辖现在的水城、威宁、赫章等一带。晋泰始七年（公元271年）分益州，设置宁州，统管八个郡，汉阳县属宁州朱提郡。南北朝梁太清三年（公元549年），宁州土人爨瓒造反，汉阳县被废除，水城属爨氏的卢鹿部。唐朝总章二年（公元669年）设置汤望州（今水城境），由戎州（今四川宜宾）都督府监领，隶属剑南道。宋朝开宝七年（公元974年）罗甸部普贵纳土内附，宋太祖嘉奖，赐爵为罗甸王，命为贵州刺史，水西卢鹿部为其属地，水城属于水西地域。元朝至元十五年（公元1278年）罗氏鬼主阿榨内附，招授安抚使，至元十六年（公元1279年）设置罗氏鬼国安抚司，至元十七年（公元1280年）改为顺元路宣抚司，至元十九年（公元1282年）改为顺园路安慰司，领贵州48处长官司，水城境设有曰漕泥及市北洞两个长官司。明朝崇祯八年（公元1635年）修筑水西（今黔西）、大方（平定水西后改大定）、果勇底（今织金）3城。水西辖中水、下水、底水，底水为今水城境。清朝康熙三年（公元1664年）吴三桂伐水西。雍正十年（公元1732年）在底水的下钟山建土城。雍正十一年（公元1733年）设置水城厅，辖府拨氷顺、常平2里。乾隆四十一年（公元1776年），由府从平远州（今织金）划崇信、时丰、岁稔3里归水城厅，全厅辖5个里。光绪三十一年（公元1905年）水城厅实行团防里甲制，全厅编为38个里、395个甲。宣统三年（公元1911年）辛亥革命武昌起义成功。1911年11月6日，贵州宣告独立，成立“大汉贵州军政府”。同月，水城厅宣告拥护贵州军政府，成立“水城军政府分府”。民国二年（公元1913年）9月，水城厅改称水城县。废除厅公署，设置县公署。民国十六年（公元1927年）水城县公署改称水城县政府。

1950年12月水城县全境解放，全县共8个区。1952年6月，全县调整为11个区、25个乡（镇）。1953年4月，全县保留11个区建置，建137个乡（镇）。1958年9月，全县实现人民公社化，建立135个乡级公社，全县调整为10个公社、128个管理区。1961年7月，撤销区级公社，合并为65个人民公社。1962年，按一乡一社调整为119个公社。1965年11月，国务院批准成立水城矿区人民委员会，辖水城县。1970年国务院、中央军委作出《关于六盘水地区体制问题的批复》中决定，原水城特区和水城县合并为水城特区，特区行使县一级职权，归六盘水地区革命委员会领导。1978年12月，国务院批准六盘水地区改为六盘水市，辖六枝、盘县、水城三个特区。 1987年12月，国务院批准县区分设，设立水城县。2003年，民政部批准同意水城县人民政府驻地由六盘水市钟山区黄土坡街道办事处迁至水城县滥坝镇双水。

2020年，国务院正式批复同意六盘水市部分行政区划：将水城县的保华镇、木果镇、南开苗族彝族乡、金盆苗族彝族乡、青林苗族彝族乡划归六盘水市钟山区管辖；撤销水城县，设立六盘水市水城区，以原水城县的行政区域（不含上述5乡镇）为水城区行政区域，水城区人民政府驻双水街道双水大道1号。2020年12月30日，六盘水市水城区成立大会举行。